一、分子诊断

分子诊断是应用分子生物学方法，通过检测受检个体或其携带病毒、病原体的遗传物质的结构或含量的变化而做出诊断的技术。其检测对象主要为核酸和蛋白质，以核酸分子为主，相比于发展成熟的免疫诊断、生化诊断等技术，分子诊断处于快速成长期，是体外诊断（In Vitro Diagnosis, IVD）领域发展最快的细分领域，具有检测时间短、灵敏度更高、特异性更强等优势，被广泛应用于传染性疾病、血液筛查、遗传性疾病、肿瘤伴随诊断等领域。

1.1分子诊断技术的发展阶段

（1）第一阶段：20 世纪 80 年代基于核酸分子杂交技术的遗传病诊断；

（2）第二阶段：20 世纪 90 年代聚合酶链式反应（PCR）的问世将分子诊断技术推向更精准、更高效的阶段特别是发展到第二代的荧光定量 PCR（qPCR）和第三代的数字 PCR（dPCR）；

（3）第三阶段是基于基因芯片的多指标、高通量基因检测；

（4）第四阶段是基于基因测序技术在 NIPT（无创产前诊断）、遗传性肿瘤筛查及肿瘤精准治疗等方面的应用。

1.2分子诊断产业链

1.3分子诊断应用领域

（1）无创产前检测（NIPT）：华大基因和贝瑞基因先发优势明显，占据 70%的市场份额，形成双寡头竞争格局

（2）胚胎植入前遗传学诊断/筛查（PGD/PGS）：目前该领域仍处于探索阶段，国内仅有苏州贝康的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂盒（半导体测序法）于 2020 年 2 月获批上市，另外华大基因、中仪康卫、贝瑞基因、安诺优达等也在积极推进其胚胎植入前检测产品的上市。

（3）肿瘤领域（目前市场前景最好的细分领域）

①癌症伴随诊断产品市场

②肿瘤早筛市场（潜在空间很大，但国内外都还未验证）

③微小残留病变（minimal residual disease，MRD）市场（肿瘤复发检查）

④开发服务市场：学术以及商业合作帮助新药研发

（4）感染性疾病病原体检测：目前 NGS 在微生物领域应用仍处于方法学的标准品验证阶段，全球尚无该领域的检测试剂盒获批。

1.4分子诊断四大主流技术平台

（1）基因芯片技术

（2）荧光原位杂交技术（FISH）

（3）PCR（Polymease Chain Reaction，聚合酶链式反应），高性价比的分子诊断技术

（4）NGS（Next- Generation Sequencing，高通量测序技术），适用于高通量的检测需求

1.5市场空间

根据火石创造数据显示，2013-2019 年全球分子诊断市场规模由57亿美元增长至113.6亿美元，年复合增长率为12.18%，主要市场玩家包括罗氏、雅培、西门子、强生等。

2013-2019 年，我国分子诊断市场规模由25.4亿元增长至约132.1 亿元（约为免疫诊断市场规模的一半），年复合增长率达到 31.63%，虽然仅占全球市场规模的 16.86%，但是增速约为全球增速的 2.6 倍，主要企业包括达安基因、凯普生物、华大基因、贝瑞基因、艾德生物等（各家公司涉及的应用细分领域还是有区别的，不一定是直接直接竞争关系）。

1.6 PCR技术

PCR（聚合酶链式反应）是指利用 DNA 聚合酶（如Taq DNA聚合酶）在体外条件下，催化一对引物间的特异 DNA 片段合成的基因体外扩增技术。PCR是生物体外的特殊 DNA 复制，最大的特点是能将微量的 DNA 大幅扩增。

PCR 技术最大的特点就是灵敏度高、特异性好、及时方便，在基础研究以及医学诊断、法医学和农业科学等各大领域应用广泛。作为临床诊断的“金标准”技术，PCR广泛应用于血站核酸检测、疾控核酸检测、临床核酸检测等领域，其中，在传染病诊断和血筛检测中，PCR 技术能缩短诊断的“窗口期”并且可以定量对病原体进行检测，相比于传统的免疫诊断方式，具有不可替代的优势，基于 PCR 技术的分子诊断是医院对传染病诊断的“金标准”。

（1）PCR的主要流程

（2）PCR技术发展

（3）二代PCR

qPCR（荧光定量 PCR）是目前应用最成熟、临床应用最广泛的技术平台。qPCR 在国内外均为分子诊断临床应用最广泛的技术平台，尤其是在感染性疾病（病毒性肝炎、性病和其他病菌/病毒类等）和肿瘤伴随诊断领域，目前仍以 qPCR 技术平台为主。

国内 PCR 行业竞争激烈，不同细分领域龙头效应显著。艾德生物、凯普生物、亚能生物凭借多年在不同细分领域的先发优势、技术积累以及渠道优势等分别在伴随诊断、HPV 检测、地中海贫血检测领域处于绝对领先地位，其中凯普生物在 HPV 检测领域占据 1/3 市场份额，艾德生物在 PCR 伴随诊断领域具有绝对领先优势。

（4）三代PCR

和 qPCR 相比，dPCR 优势包括：灵敏度高（可以达到单个核酸分子）、无需标准曲线或参照基因进行对比来测量核酸量、适合环境复杂样品的检测、能够有效区分浓度差异微小的样品。

dPCR 在国内尚处于起步阶段，目前仅有南京科维思生物的HER2 基因扩增检测试剂盒（数字 PCR 法）获批，在肿瘤伴随诊断、肿瘤早筛、传染病检测、NIPT、药物基因组学等领域具有较大临床应用潜力和优势。

1.7 NGS技术

（1）基因测序技术的发展

高通量测序技术（NGS）又称为下一代测序技术，是指通过模板 DNA 分子的化学修饰，将其锚定在纳米孔或微载体芯片上，利用碱基互补配对原理，在 DNA 聚合酶链反应或 DNA 连接酶反应过程中，通过采集荧光标记信号或化学反应信号，实现碱基序列的解读，一次性可完成几十万至上百万条序列的测定。

二、伴随诊断（分子诊断细分应用市场）

伴随诊断（companion diagnostic，CDx）指能够提供患者针对具体药物的检验报告、有助于降低药物使用的风险并提高药物治疗有效率的诊断技术。伴随诊断能解决药物研发风险高、治疗应答率低的问题。精准的伴随诊断结果能为临床选择合适的靶向药物提供有力的依据，通过检测人体内差异蛋白、突变基因等，筛选靶向药物最佳用药人群，对患者进行个性化医疗。目前，在中国，伴随诊断主要用于癌症患者接受靶向药物治疗前的靶点确证，帮助医生选择适宜的治疗方案，从而使患者能够最大程度获益。

2.1伴随诊断产业链

2.2市场空间

（1）2019 年全球伴随诊断市场规模为 37.6 亿美元，预计 2020-2022 年将分别达到 45.1 亿、54.2 亿和 65.1 亿美元。市场复合增速约20.2%，远超体外诊断行业 5.5%的平均增速水平。高增速带动下，伴随诊断在体外诊断市场的份额也逐渐增大，由 2010 年的 2.9%增长至 2021 年的 14%。

（2）2010 年中国CDx市场规模仅0.49亿美元，但在技术、资本、政策和需求的协力助推下，2021 年的市场规模有望达到7.41亿美元，复合增长率高达 28%，远超全球 20.2% 的平均增速，也显著高于国内体外诊断行业约 15%的增速。

（3）兴业证券对市场空间的测算（推荐阅读兴业证券写的艾德生物深度报告）

2.3伴随诊断行业驱动要素

（1）供给端：靶向药研发持续增加，今后十年药物发展主旋律；

NMPA加快了靶向治疗和免疫治疗的审批程序，这些治疗需要在给药前进行癌症基因分型，因此反过来也会加快 NGS 癌症伴随诊断的增长

（2）需求端：肿瘤患者数量逐步增加，药物可及性持续提升；

人口老龄化以及公众对于伴随诊断重要性的认知

（3）政策端：鼓励抗癌药物投放，鼓励伴随诊断发展；

精准肿瘤被列为十三五规划扶持的新型战略产业之一；中国政府对于靶向治疗的药物给予更多报销政策；政府正在加快公众对癌症的早期筛查、早期诊断和早期治疗

（4）支付端：医保腾笼换鸟，为靶向药支付提供空间；

2.4竞争格局

（1）相关企业财务数据对比

伴随诊断重点关注艾德生物，NGS平台技术可以关注美股上市的燃石医学和泛生子，艾德生物也有相关产品。

（2）相关企业产品线布局

（3）EGFR突变检测平台性能对比

（4）全球伴随诊断玩家

目前美国伴随诊断市场中的竞争者，主要是罗氏、安捷伦（丹科）、雅培等，截至目前，安捷伦（丹科）共有 6 个伴随诊断产品获批，并且与默克、安进、辉瑞等均有着检测技术开发的合作；罗氏凭借罗氏分子诊断的 3 个产品和其收购的Ventana 旗下的 5 个产品总计 8 个产品的数量排名第一。雅培、凯杰、赛默飞等，其分别拥有 5 个、2 个、2 个伴随诊断产品。

RHHBY：罗氏控股

EXAS：Exact Sciences Corp专注于结直肠癌粪便筛检和早期癌症筛查，拳头产品为用于结直肠癌粪便筛检的 Cologuard

GH：Guardant Health, Inc.美国肿瘤液体活检龙头，拳头产品为用于全癌种基因检测的Guardant360，致力于提供全方位的癌症液体活检服务。成立于 2011 年12月，总部位于加州雷德伍德市，与软银在美国成立合资企业，于新加坡和日本设有分公司。Guardant Health 在成立之初就定位于液态活检领域，从晚期癌症患者的治疗方案入手，逐步将业务拓展到癌症早期筛查，是第一家将全面基因组液态活检商业化的公司，致力于将机器学习和基因组学的突破性技术应用于癌症检测和治疗，其专有的数字测序技术正在改变癌症治疗方法，目前已成为综合性液态活检领域的全球领导者，于 2018 年 10 月 4 日在纽约纳斯达克交易所上市，募资2.495 亿美元。

FMI：FOUNDATION MEDICINE INC（罗氏53亿美元收购）创立于 2009 年，纳斯达克上市，是一家医学实验室，提供全面基因组测序分析服务以识别患者癌症中的基因突变，用于辅助靶向治疗、免疫治疗，以及临床试验。提供的临床产品，包括 Foundation One，用于实体肿瘤；Foundation One Heme，用于血液基础癌症或恶性血液疾病，包括：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肉瘤及小儿科癌症。此外还提供 Foundation CORE， 该知识库刊登先进的科学与医学，培养整个肿瘤界关系，以及开发新的临床与技术产品。2016 年底，公司以二代基因测序（NGS）为技术平台的伴随诊断产品Foundation Focus CDxBRCA 获得 FDA 批准，为首个基于二代测序技术的伴随诊断试剂盒。FMI 提供 To C 端的服务，包括提供检测基因的变异情况，同时提供有针对性的已经获批的靶向药物，或在无相关药物的情况下，提供相关的临床研究信息，供患者参考，套餐价格在 5000 美金-10000 美金之间。To B 端，面向生物医药公司开展合作，通过基因大数据的积累和挖掘，有望发现潜在的药物治疗靶点，帮助制药企业研发新药

GRAL：Grail美国癌症早筛独角兽公司，目前一级市场估值 80 亿美金；

2.5对于行业发展的思考（徐佳熹）

（1）药企为何不自己做伴随诊断？

①规模相差巨大，且销售能力无法协同

②有一定技术壁垒，且申报研发复杂时间成本高

③与药物研发进程紧密相连，与诊断企业合作更能保持一定的客观性

（2）PCR和NGS共存，哪个是发展方向？

①PCR 平台当前仍将是基因突变检测主流。从药企角度来说，对伴随诊断的选择是综合权衡普及率、灵敏度与特异性的结果；

②从时效性、临床适用性和性价比来看，PCR 是当前最适合的初筛平台；

③中期来看，PCR 和 NGS 技术会并存，NGS 适用于高通量的检测需求；

④长期来看，基于药企研发需求和药物发展趋势，NGS 在免疫疗法上更占优势；

（3）液体活检及联检化将成为趋势

①目前院内伴随检测还仍然以单基因检测为主，初筛产品联检化趋势明显

②液体活检有望加速变革伴随诊断市场

③后续持续检测及耐药突变等也带来伴随诊断产品增量

肿瘤伴随诊断，简单地说，就是如果要使用靶向药，就必须先用伴随诊断试剂检测，得知道是哪个靶点有问题才能使用对应的靶向药（即使是同个部位，也可能是不同的靶点突变）。

随着靶向药纳入医保支付，且效果好于化疗，可以肯定的是肿瘤伴随诊断市场将不断扩容，同时随着新的靶点出现，也将直接增加伴随诊断试剂的市场，而这个市场的绝对龙头是艾德生物（国内院内市场市占率有60%~70%），如果看完本篇对伴随诊断市场有兴趣，可以关注艾德生物的公司分析文章。